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PAT技术用于制药上的清洗工作

发布时间:2007-06-29 作者:John M. Hyde; Peter K. Watler, Ph.D.; and Keith Bader, JM Hyde Consulting, Inc.

  自从几年前,加工分析技术首先在美国出现以来,食品和药品管理局(FDA)从制药的生产与实践中获得了重要的灵感。和其他工业不一样,由于担心FDA和其他相关代理的阻力,制药生产很难采用(边缘学科)的加工控制技术。在2004年9月发布的PAT指导明确的指出FDA的兴趣和任务是使用高科技在过程控制中为生产商和消费者节省成本和提高质量,FAT是想通过这条改革路线来使得生产商和消费者通过加强对科学工程的过程的理解来从中获得裨益。
  但是PAT怎样在正在控制运行的监测设备中使用呢?这样又能有什么益处呢?想要回答这个问题就要定义一下与CIP相一致的重要的控制参数,然后分析潜在的资源节省,使得通过更有效的控制清洗过程这种想法成为可能。


如图1

CIP 系统的设备选择和安装简单易懂,所有包含系统其中的设备都很容易停下来

  清洗:控制参数:
  制药过程设备清洗的临界控制参数包括:温度、浓度、接触时间和输入能量。科学的控制这些量的临界值是使得清理循环变的有效可靠并且可持续再利用。
  清理溶液的温度是严格的,因为清洗率与许多药物残留物直接成比例。清洗溶液温度升高,那么与清洗速率成正比例的物理量也升高,包括化学反应速率和溶解速率。随着清洗溶液温度的升高,一些物理量则会反方向变化,包括化学粘结张力和溶液粘性。所有这些使得温度的控制和探测在清洗循环的运行中成为了一个重要的因素。
  清洗浓度在药物残留物中与清洗速率成正比例,随着浓度的升高,设备清洗的化学反应加快,因而高浓度会使清洗更加有效,同时它们需求大容量和更多的时间,因此平衡冲洗时间、速度和上升时间在清洗整个周期中都会成为检测和操作的一个重要因素。
  清洗溶液的接触时间是设备在除去后期残物中物理反应和化学反应的持续时间所决定的。这直接与清洗的效率成比例的。接触时间越长,循环清洗的效率越高,但是这不可能没有支出,因为时间花费到了清洗而不是在生产中。由于这些原因,溶液的控制和探测的接触时间在清洗过程最优化中是很重要的。
  清洗溶液的冲击和波动是外界的能量作用于溶液,以冲击和波动的形式表现出来。这些动作对于后期残物处理影响不小,这种转换效应有大量的借助传递作用,然而大量转换率与波动成比例关系(作为雷诺兹数字典型报告过)高级别波动总体上讲是由高速率清洗引起的,这使得溶液波动成为控制和探测中一个很重要的因素。在冲击取出废物过程中,清洗溶液和设备表面接触点的压力是一个很重要的因数,在CIP系统清洗操作中,通常提供压力或者是流量的测量来与控制确保和外部能量输入相平衡。


如图2

一位技师正在用检验的沉积物准备样品,这些沉积物与生产中的残渣具有相
同的特性。如果可能,实际生产中的残渣也可以这样使用。拍摄:J.M. Hyde

  全面理解这些重要参数和他们的互相影响,以及对与废物处理相关的某些过程的熟悉是很重要的,因为产生于废物,清除工作中的数据是高低警报,边缘状态相关的基本部分。借用PAT的制药生产设备来控制清洗处理要求科学的确定临界值,如:清洗温度 清洗浓度 清洗溶液的接触时间 清洗的波动度和冲击强度。没有这些信息,使用PAT会非常困难而又没有什么效果,因为PAT的最基本的就是对所提供的这些数据最高层次的理解。
  要产生数据废物清除的研究通常在一个实验室进行(见照片),使用具有代表性的能够与生产设备的材料和表面光漆相匹配的样品,将它们沉积在制作好的位置上。另外一种方法是:数据将在生产操作的运行或满量程时进行采集,但是这个方法与实验室的数据相比经常失控而且费用不小,因为使用在线仪器来在确切的时间里测量表面的清洁度是不切实际的,采集废物移除数据为清理系统的建模提供基础,这允许有效率的自动清理循环使用直接测量 例如:清理溶液温度,接触时间,波动和清洗浓度,而不使用直接从连续表面取样的办法。

  清理工序控制策略
  在确定了重要参数之后,有效的控制方法是想办法确保清理过程操作满足临界条件。一个典型的制药工序CIP(见图)连接着装置:它可以提供清理过程数据来在PAT中使用,这些装置包括一个供应端的温度传感器:TET1,一个供应端的大量程的传导率传感器AET1,一个流量计FET1,一个供应端.压力传感器PET1,一个返回端温度传感器TET2, 一个返回端低量程的传导率传感器AET2,每一个都有与控制重要清洗参数相关的功能。
  供应和返回温度传感器TET1和TET2确认清洗溶液在根据废物清理研究得到的临界值以内。两个温度传感器与供应端设备TET1要求一样用来提供输入来控制热交换蒸汽的供应,它能够加热设备清洗时加入的清洗溶液。返回端装置TET2用来确认在系统温度在允许的最低温度以上。
  高量程传导率传感器AET1是典型的0~100毫西门子的传导率,使用来确认清洗浓度在临界范围以内。传导率而不是PH传感器被使用,因为传导率在典型使用的制药装置清理中基本浓度和酸性程度线性相关,这个传感器安装在清理系统供应端,在那里它可以探测再循环和单通道的清理环路。
  供应端的流量计FET1 和压力传感器PET1确保清洗溶液的波动在由残渣研究得到的临界值范围内。流量计FET1提供输入以调整供应泵速度,这一速度可以控制溶液在设备清洗时被加入的流速。结合流速和压力传感器PET1的数据,可以得到一个更加完整的关于清洗溶液的图片。通过这些数据,一些问题可以被圈定,比如残渣累积和阻塞。
  低量程传导率传感器AET2是典型的0~100微西门子/厘米的传感器,来确保最终的清水纯度要与清洗设备所规定的极限相吻合,一个传导率传感器用来完成这个任务,因为很多清洗工作和一些后期废物有传导性质,并且用这个设备很容易被检查出来,这个传导率传感器安装在清理系统的返回端,因为这里接触最大的面积,得到最坏的情况。
  控制系统从这些设备中使用输入数据来阐明和传输清洗溶液到需要清洗的制药生产的设备中去。控制系统也能够通过临界值范围来探测每一个设备的运行稳定性,然后计算一次所有在规定范围的清洗溶液的接触时间,所有背离所规定的临界值范围都将会使计时停止,然后引发适当的警报设备输入。

  正在运行监测的评估
  使用的仪器和控制运算法则描述了科学的确定临界值和清理过程控制点,采集设备的数据用来求算每一个清理操作实际使用的时间,趋近的数据用来针对数据使用统计学来对从前的操作进行分析,这些分析可以形成一个可接受给定的清理操作的基础,也可以用在正在运行的清理系统中,而且可以探测重要过程参数的漂移,这是很重要的,因为通过PAT的使用,清理系统的再度限制可以基于事例,例如在一个或更多个重要清洗参数的漂移,而不是一个任意确定的时间。
  使用PAT来进行制药业设备的控制和清理过程的评估,提供了重要的优点,包括更多的现实时间的评估的稳健的清理运行。大多数的自动制药清理系统的应用成本主要花费到了数据采集和分析工具上面,它变得相对十分廉价,而且很有效果,增强版通过执行PAT使得生产商和用户获得减少成本提高质量的益处成为可能。

  FDA 在过程分析技术方面
  “制药生产将需要改革,借助边缘科学和工程方面的知识,还要有质量管理来回应新发现的挑战和做交易的方式,调整的政策方针必须要适应更大的挑战”。
  ■ 生产商被鼓励在制药生产技术上使用最新的科技
  ■ PAT工业指导制药发展改革的框架,生产和质量上的承诺 FDA 2004年9 月
  ■ 只有想对过程的理解到一个很高层次上的公司将会有机会去证明一个灵活的调整方式
  ■ PAT 小组& 科学制造研究小组宣,FDA,2004 年

标签:PAT技术,加工分析技术

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